Фармацевтическая химия, дизайн лекарств Рудольф Акопян

Ռուդոլֆ Հակոբյան

Կոմբինատորային քիմիա

Комбинаторная химия

Комбинаторная (сочетательная) химияկոմբինատորային քիմիա: Մինչև 20-րդ դարի վերջը նոր դեղանյութերի ստացման կարևորագույն փուլը նախակլինիկական փորձարկումն էր՝ սկրինինգը (screening-մաղում, ջոկում), ինչը երկարատև և թանկ գործընթաց է: Ըստ վիճակագրական տվյալների մեկ հեռանկարային նյութի բացահայտման համար անհրաժեշտ էր փորձարկել մոտ 50000 միացություն: Նոր միացությունների սինթեզի արագությունը շատ ավելի մեծ էր, քան դրանց փորձարկման գործընթացը: Շնորհիվ մոլեկուլային կենսաբանության և գենային տեխնոլոգիաների առաջընթացի, բացահայտվել են բազմաթիվ հիվանդությունների առաջացման և զարգացման մոլեկուլային մեխանիզմները, ինչպես նաև գեների կառուցվածքը: Այժմ օրգանիզմում տարբեր կենսական պրոցեսներին մասնակցող սպիտակուցները կարելի է անջատել մաքուր վիճակում և դրանց հիման վրա ստեղծել թեստային համակարգեր (թիրախներ), որոնց օգնությամբ մոլեկուլային մակարդակով արագ բացահայտվում են միացությունների որոշակի կենսաակտիվությունը՝ բջջային ընկալիչների հետ դրանց ընտրողական փոխազդեցության արդյունքում, ծախսելով փորձարկվող նյութի չնչին քանակներ (մգ): Եթե նախկինում հզոր դեղագործական ֆիրմաները 1 տարում հասցնում էին ստուգել մոտ 10000 միացություն 1 տիպի կենսաակտիվության բացահայտման համար, ապա ներկայում մեկ օրում կարելի է ստուգել մինչև 100000 նմուշ (նույնիսկ դեռ չսինթեզված կառուցվածքներ, տես Դեղերի դիզայնի սկզբունքները, “Գիտության աշխարհում” 1, 2008, 38):

Դեղաբանական փորձարկման ժամանակակից տեխնոլոգիան կոչվում է “գերարտադրողական սկրինինգ“ (high-throughput screening, HTS), որի նպատակը ոչ միայն տարբեր միացությունների կենսաակտիվության, այլ նաև միատիպ մոլեկուլների մեծ շարքերում (սերիա) լավագույն բնութագրերով օժտված, այսպես կոչված առաջատար միացության (ԱՄ)  բացահայտումն է: 

Սկզբունքորեն ԱՄ կարող է լինել նաև բնական աղբյուրներից անջատված միացությունը, այսինքն, կենսաակտիվության փորձարկման համար նմուշ կարող է հանդիսանալ նաև անսովոր և բարդ կառուցվածքով բնական մոլեկուլը, որը երբեմն հայտնաբերվում է պատահաբար: Օրինակ՝ բնական միացությունների համակարգված սկրինինգի արդյունքում որպես ԱՄ բացահայտվել է տաքսոլը (I, Paclitaxel, կիսասինթետիկ ածանցյալը – տաքսոտեր, R = երր-բութօքսի, R’ = H), որն անջատվել է խաղաղօվկիանոսային կարմրածառի (тис կամ тисс) կեղևից (Taxus blevifolia) և օժտված է կենդանական ծագումով մոդելների վրա in vivo հակաուռուցքային բարձր ակտիվությամբ: Ըստ ԱՄՆ-ում և Ֆրանսիայում իրականացվող կլինիկական փորձարկումների նախնական տվյալների, այն հանդիսանում է ամենահեռանկարային հակաուռուցքային միացությունը, որի թերություններից է ջրում վատ լուծելիությունը, ինչը սահմանափակում է դեղաձևերի քանակը:  Տաքսանային բեկորը (ֆրագմենտը, txn, I) տաքսանային կմախքն է՝ բաղկացած ածխածնի 20 ատոմներից: 

 

Որպես ամբողջական սկրինինգի (total screening) մեթոդի հաջողված օրինակ կարելի է նշել լովաստատինը, որն արյան մեջ խոլեսթերինը նվազեցնող նոր սերնդի դեղանյութերի (սիմվաստատին, պրավաստատին...) համար դարձավ  առաջատար-միացություն (II):

Որպես առաջատար միացություն կարող է ծառայել նաև արդեն հայտնի դեղանյութը, որն օժտված է բավականին արտահայտված երկրորդային ազդեցությամբ: Այս դեպքում հետազոտությունները ուղղորդվում են այդ երկրորդային հատկության ուղղությամբ: Օրինակ, 80-ական թվականներին պարզվեց, որ հակաադրեներգիկ (b-ադրենապաշարիչ) դեղանյութերը, օրինակ՝ ատենոլոլը (II), օժտված են նաև հիպոթենզիվ հատկություններով: Այդ կառուցվածքն օգտագործվեց որպես առաջատար միացություն՝ հակահիպերթենզիվ, սակայն b-ադրենապաշարիչ հատկություններից զուրկ դեղանյութերի ստացման համար և պարզվեց, որ դրանք օժտված են արյան ճնշումն իջեցնելու այլ մեխանիզմով (II, Կրոմակալիմն առաջին միացությունն է, որն ազդում է բացառապես կալիումական անցուղիների ակտիվացման վրա):   

Այդ միանման բազային կառուցվածքով և տեղակալիչների տարբեր դասավորվածությամբ շատ մեծ քանակի միացությունների շարքերը, որոնք ստացվում են նույնատիպ եղանակներով, նույնանման ազդանյութերով և ունեն կարգավորվող բաղադրություն, կոչվում են կոմբինատորային (համակցային) գրադարաններ” (ԿԳ, libraries):

 

Ակնհայտ է, որ կոմբինատորային սինթեզը մեծ տարածում չէր ստանա, եթե ժամանակին չհաստատվեր այն վարկածը, որ սկրինինգը կարելի է իրականացնել նաև խառնուրդներում: Սկրինինգի նոր տեխնոլոգիան՝ գերարտադրողական սկրինինգը  թույլ է տալիս միաժամանակ և արագ փորձարկել հարյուրական նմուշներից բաղկացած հազար “գրադարան(total screening), ինչի համար ավանդական եղանակների օգտագործմամբ կպահանջվեր մի ամբողջ տարի:

Այժմ արդեն սինթեզողները փորձարկումների համար չէին հասցնում ստեղծել նոր միացություններ: Անհրաժեշտ էր օրգանական սինթեզի նոր ուղղություն՝ գերարտադրողական սինթեզ (high-throughput synthesis), որի համար հիմք հանդիսացավ 1991 թ. համակցային քիմիայի (Combinatorial chemistry, ԿՔ) ստեղծումը: ԿՔ-ի հիմնական սկզբունքը՝ ողջ գրադարանի, ինչը ԿՔ-ի  հանգուցային հասկացողություններից է, միաժամանակյա սինթեզն է (զուգահեռ սինթեզ, աղյ. 1): ԿՔ-ն ոչ շատ ելանյութերից մեծ քանակությամբ ընդհանուր կառուցվածքային միջուկով նմատիպ մոլեկուլների սինթեզի (կամ համակարգչային մոդելավորումով ստեղծման) եղանակ է: ԿՔ-ն առանձնանում է նրանով, որ մեծ քանակությամբ նույնատիպ ազդանյութերի՝ կառուցվածքային աղյուսիկների  (building blok)  մասնակցությամբ ռեակցիաները տեղի են ունենում զուգահեռ, միաժամանակ մեկ կամ մի քանի տարբեր ռեակցիոն անոթներում, որոնք ավելի քիչ են քան սինթեզվող նյութերը: Կոմբինատորային գրադարանը, կարճատև ժամանակահատվածում և միաժամանակ ընթացող զուգահեռ ռեակցիաների արդյունքում ստացված և որոշակի սկզբունքով ընտրված մեծ քանակությամբ նյութերն են: Օրինակ, ԿԳ-ում 20 բնական ամինաթթուների փոխազդեցությունից ստացված սպիտակուցների կամ պեպտիդների բազմաթիվ մակրոմոլեկուլները միմյանցից տարբերվում են ֆրագմենտների յուրօրինակ դասավորվածությամբ, որոնք միացած են միանման քիմիական (ամիդային) կապերով: Ամենաընդարձակ բնական կոմբինատորային գրադարաններ են պոլիպեպտիդները, նաև ալկալոիդները, ստերոիդները...:

 

Ի տարբերություն դասական սինթեզի մեթոդների (մի միացության հաջորդական միացումը մյուսին), ԿՔ-ի հիմնական սկզբունքը ողջ ԿԳ-ի  միաժամանակյա սինթեզն է (զուգահեռ սինթեզներ): Տեղի է ունենում ելանյութերի (building blok, An և Bn) փոխազդեցություն՝ յուրաքանչյուր համակցությանը բնորոշ այդ բլոկների յուրատեսակ դասավորվածությամբ: Եթե անտեսենք քիմիապես անհնար տարբերակները (AnAm, BnBm), ապա 20 միացությունների (A1-10, B1-10 զուգակցումներից կարող են առաջանալ 100 համակցված մոլեկուլներ (AnBm, տես աղյ. 1): Աղյուսիկների  (building blok) քանակի ավելացումը համապատասխանաբար մեծացնում է արգասիքների քանակը:

Կոմբինատորային օրգանական սինթեզ

Սկզբունքորեն բոլոր ռեակցիաները (Աղյ. 1) կարելի է իրականացնել մի փորձանոթում, որի արդյունքում ստացվում է 100 նյութերից բաղկացած խառնուրդ և կենսաակտիվության բացահայտման նպատակով փորձարկում են ոչ թե առանձին միացությունները (ինչպես դասական մեթոդներում), այլ դրանց խառնուրդները: Ենթադրենք սինթեզված է 1000 միացություններով գրադարան՝ բաղկացած 100-ական խառնուրդներ պարունակող (A1B1 – A1B10, A1B1-A10B1 կամ A1C1-A1C10...) 10-ական խմբերից: Եթե որոշակի ընկալիչի վրա միաժամանակ փորձարկելիս 1000 նյութից թեկուզ 1-ը ցուցաբերում է սպասվելիք ակտիվություն, ապա այն այդ խմբերից մեկում է (օր., օր., AnBn, աղյ. 1), այսինքն՝ հետազոտությունների շրջանակը միանգամից 10 անգամ փոքրանում է՝ 1000-ից հասնելով 100-ի: 10 փորձարկումով հայտնաբերում են ակտիվ հարյուրյակը,որից կազմում են 10 շարք նոր խառնուրդներ (աղյ. 1, օր., I, II, III…), յուրաքանչյուրում 10 նյութ (AnBn): Ակտիվ շարքի բացահայտման համար պահանջվում է 10 փորձարկում, իսկ այդ շարքի անդամները տասն են, հետևաբար՝ ևս 10 փորձարկումից հետո բացահայտում են ակտիվ նյութը: Այսպիսով, շատ կարճ ժամանակահատվածում (մինչև 31 փորձարկում) կարելի է բացահայտել ակտիվ միացությունը՝ 1000 անհատական նյութերի փորձարկումների փոխարեն: Սա նման է նվազագույն թվով կշռումներով 100 միանման գնդիկներից միակ ծանրի ընտրությանը:

 

Գրադարանի սինթեզը կարելի է իրակացնել հատուկ ռեակցիոն բլոկների խորշերում տեղադրված առանձին 100 միկրոփորձանոթներում, որոնց մեջ չափիչ-կաթոցիչներով լցնում են ելանյութերի լուծույթները: Բլոկներում բոլոր ռեակցիաներն ընթանում են նույն պայմաններում (ճնշում, ջերմաստիճան, լույս... ): Արդյունքում ստացվում է 100 ինդիվիդուալ միացություն, որոնք կարող են օգտագործվել փորձարկումների կամ հետագա զուգահեռ սինթեզների համար:

Կոմբինատորային սինթեզը կարելի է իրականացնել նաև պինդ ֆազի մակերևույթին: Այս դեպքում պոլիմերային կրողի մակերևույթին առկա  ֆունկցիոնալ (խարսխային) խմբերը քիմիապես կապվում են ելանյութերի հետ (սովորաբար դրանք էսթերային կամ ամիդային կապեր են) և մշակում են ավելցուկով վերցված (որպեսզի ռեակցիան գնա մինչև վերջ) երկրորդ ելանյութի լուծույթով: Հատիկների տեսքով պոլիմերը ֆիլտրում են, լվանում ու քիմիական եղանակով անջատում են չփոխազդած ավելցուկ ամինաթթուն և նպատակային միացությունը: Այս եղանակով պինդ ֆազի մակերևույթին պեպտիդների բազմափուլ զուգահեռ սինթեզի մեթոդը առաջարկվել է 1982 թ. և հայտնի է տրոհման եղանակ անունով  (սպլիտ-մեթոդ, split – բաժանում): Ենթադրենք A, B, C ամինաթթուներից պետք է ստանալ պեպտիդների բոլոր հնարավոր համակցությունները (27, նկ. 2): Այդ նպատակով պինդ պոլիմերային կրողը (P) բաժանում են 3 հավասար մասերի և յուրաքանչյուրը մշակում են այդ ամինաթթուներից մեկի լուծույթով: Ամինաթթուները կրողի մակերևույթի որևէ ֆունկցիոնալ խմբի միջոցով քիմիապես կապվում են պոլիմերին: Ստացված 3 տեսակի պոլիմերները (P-A, P- B, P-C) մանրակրկիտ խառնում և խառնուրդը նորից բաժանում են 3 մասի: Յուրաքանչյուր մաս, որը պարունակում է հավասար քանակով բոլոր 3 ամինաթթուները, նորից մշակում են նույն 3 ամինաթթուներից մեկով և ստանում են 9 դիպեպտիդ՝ 3 խառնուրդ 3-ական արգասիքով: Դրանք նորից խառնում են իրար, բաժանում 3 հավասար մասերի և մշակում առանձին ամինաթթուներով: Այսպիսով, 9 փուլերի ընթացքում ստացվում է 27 տրիպեպտիդ (3 խառնուրդ 9-ական արգասիքով), որոնք դասական եղանակով (Մերիֆիլդ, 1962) առանձին-առանձին ստանալու համար կպահանջվեր 81 փուլ:  

Ընդամենը 3 փորձարկումով կարելի է պարզել թե 10-ական միացություն պարունակող վերջնական 3 խմբերից որում է ակտիվ նյութը, ևս 10 փորձարկումից հետո բացահայտում են այն:

 Բազմաթիվ համակցային գրադարաններ ստեղծվում են ելանյութ աղյուսիկների (building blok), որոնց անվանում են տեմփլեյտ (T, template-մոդել, նմուշ, շաբլոն) հաջորդական միացումների եղանակով: T-ը ունի հաստատուն բազային կառուցվածք և մի քանի ֆունկցիոնալ խմբեր, որոնք սինթեզի տարբեր փուլերում հաջորդաբար փոխազդում են այլ բիլդինգ-բլոկերի հետ: Տեմփլեյտերը (T) և առաջին մակարդակի միջանկյալ արգասիքները (intermediate, TA) սովորաբար ստանում են մեծ քանակությամբ (10-100 գ) դասական եղանակով, իսկ հետո իրականացնում են զուգահեռ  սինթեզ (3, 3ա):

5. Բազմափուլային կոմբինատորային սինթեզ: T  - տեմպլեյտ, A, B, C – հաջորդական փուլերի աղյուսիկները,  TA – առաջին մակարդակի միջանկյալ նյութերը (10),  TAB -  երկրորդ մակարդակի միջանկյալ նյութերը (100),   TABC – կոմբինատորային գրադարան (1000):

 

ԿՔ-ում բացակայում են դասական թորման, վերաբյուրեղացման և այլ ֆիզիկական մեթոդներ, խստորեն սահմանված է փուլերի հերթականությունը: Ելանյութի (T) սինթեզի և առաջին մակարդակի միջանկյալ նյութի  (TA) վերածվելու համար հաճախ պահանջվում են յուրահատուկ պայմաններ, ազդանյութեր և մետաղակոմպլեքսային կատալիզատորներ, ինչպես նաև որոշ ֆունկցիոնալ խմբերի մեկուսիչներ  (պաշտպանիչ խմբեր), որոնք մոլեկուլում այդ խմբերին թույլ չեն տալիս անիմաստ կամ վաղաժամ մասնակցել ռեակցիաներին: Պաշտպանիչ խմբերը պետք է հեռացնել խիստ հաջորդականությամբ, հաջորդ փուլին նախապատրաստվելու համար: 

Կոմբինատորային սինթեզը զուգակցված գերարտադրողական սկրինինգի տեխնոլոգիայի հետ մեծացնում է բարձրարդյունավետ դեղերի ստացման հնարավորությունները, սակայն չի կրճատում ընտրված ակտիվ նյութերի փորձարկման ողջ կոմպլեքի (նախակլինիկական, կլինիկական փորձարկումները) իրականացման ժամանակը: Նոր դեղերի որոնումը դառնում է առավել նպատակադրված: Կրճատվում են անհեռանկարային նյութերի վրա ծախսված ժամանակն ու միջոցները: Ընտրված նմուշները կարելի է ստանալ մաքուր վիճակում և ենթարկել բազմակողմանի ուսումնասիրության:

Ներկայում դեղերի սինթեզը ուղղորդված է խիստ որոշակի մոլեկուլային կառուցվածքների նպատակասլաց ստեղծմանը, որոնք ընդունակ են ցուցաբերելու յուրատեսակ ազդեցություն: ԿՔ-ի հետ զուգընթաց զարգանում է նաև մեկ այլ կարևոր նորագույն ուղղություն՝ գերմոլեկուլային քիմիան (Supramolecular chemistry), որի հիմնական սկզբունքը՝ փորձանոթում բազմաթիվ ազդանյութերի խառնուրդում միաժամանակ ընթացող մի քանի ռեակցիաների պայմաններում բարդ մոլեկուլների զտումն է:

 

Հավանական է, որ այս էքսպոնենտորեն աճող բնագավառի զարգացումը կազդի նաև քիմիայի մյուս բնագավառերի վրա: 

Այդ միանման բազային կառուցվածքով և տեղակալիչների տարբեր դասավորվածությամբ շատ մեծ քանակի միացությունների շարքերը, որոնք ստացվում են նույնատիպ եղանակներով, նույնանման ազդանյութերով և ունեն կարգավորվող բաղադրություն, կոչվում են կոմբինատորային (համակցային) գրադարաններ” (ԿԳ, libraries):

 

Ակնհայտ է, որ կոմբինատորային սինթեզը մեծ տարածում չէր ստանա, եթե ժամանակին չհաստատվեր այն վարկածը, որ սկրինինգը կարելի է իրականացնել նաև խառնուրդներում: Սկրինինգի նոր տեխնոլոգիան՝ գերարտադրողական սկրինինգը  թույլ է տալիս միաժամանակ և արագ փորձարկել հարյուրական նմուշներից բաղկացած հազար “գրադարան(total screening), ինչի համար ավանդական եղանակների օգտագործմամբ կպահանջվեր մի ամբողջ տարի:

Այժմ արդեն սինթեզողները փորձարկումների համար չէին հասցնում ստեղծել նոր միացություններ: Անհրաժեշտ էր օրգանական սինթեզի նոր ուղղություն՝ գերարտադրողական սինթեզ (high-throughput synthesis), որի համար հիմք հանդիսացավ 1991 թ. համակցային քիմիայի (Combinatorial chemistry, ԿՔ) ստեղծումը: ԿՔ-ի հիմնական սկզբունքը՝ ողջ գրադարանի, ինչը ԿՔ-ի  հանգուցային հասկացողություններից է, միաժամանակյա սինթեզն է (զուգահեռ սինթեզ, աղյ. 1): ԿՔ-ն ոչ շատ ելանյութերից մեծ քանակությամբ ընդհանուր կառուցվածքային միջուկով նմատիպ մոլեկուլների սինթեզի (կամ համակարգչային մոդելավորումով ստեղծման) եղանակ է: ԿՔ-ն առանձնանում է նրանով, որ մեծ քանակությամբ նույնատիպ ազդանյութերի՝ կառուցվածքային աղյուսիկների  (building blok)  մասնակցությամբ ռեակցիաները տեղի են ունենում զուգահեռ, միաժամանակ մեկ կամ մի քանի տարբեր ռեակցիոն անոթներում, որոնք ավելի քիչ են քան սինթեզվող նյութերը: Կոմբինատորային գրադարանը, կարճատև ժամանակահատվածում և միաժամանակ ընթացող զուգահեռ ռեակցիաների արդյունքում ստացված և որոշակի սկզբունքով ընտրված մեծ քանակությամբ նյութերն են: Օրինակ, ԿԳ-ում 20 բնական ամինաթթուների փոխազդեցությունից ստացված սպիտակուցների կամ պեպտիդների բազմաթիվ մակրոմոլեկուլները միմյանցից տարբերվում են ֆրագմենտների յուրօրինակ դասավորվածությամբ, որոնք միացած են միանման քիմիական (ամիդային) կապերով: Ամենաընդարձակ բնական կոմբինատորային գրադարաններ են պոլիպեպտիդները, նաև ալկալոիդները, ստերոիդները...:

 

Ի տարբերություն դասական սինթեզի մեթոդների (մի միացության հաջորդական միացումը մյուսին), ԿՔ-ի հիմնական սկզբունքը ողջ ԿԳ-ի  միաժամանակյա սինթեզն է (զուգահեռ սինթեզներ): Տեղի է ունենում ելանյութերի (building blok, An և Bn) փոխազդեցություն՝ յուրաքանչյուր համակցությանը բնորոշ այդ բլոկների յուրատեսակ դասավորվածությամբ: Եթե անտեսենք քիմիապես անհնար տարբերակները (AnAm, BnBm), ապա 20 միացությունների (A1-10, B1-10 զուգակցումներից կարող են առաջանալ 100 համակցված մոլեկուլներ (AnBm, տես աղյ. 1): Աղյուսիկների  (building blok) քանակի ավելացումը համապատասխանաբար մեծացնում է արգասիքների քանակը:

Կոմբինատորային օրգանական սինթեզ

Սկզբունքորեն բոլոր ռեակցիաները (Աղյ. 1) կարելի է իրականացնել մի փորձանոթում, որի արդյունքում ստացվում է 100 նյութերից բաղկացած խառնուրդ և կենսաակտիվության բացահայտման նպատակով փորձարկում են ոչ թե առանձին միացությունները (ինչպես դասական մեթոդներում), այլ դրանց խառնուրդները: Ենթադրենք սինթեզված է 1000 միացություններով գրադարան՝ բաղկացած 100-ական խառնուրդներ պարունակող (A1B1 – A1B10, A1B1-A10B1 կամ A1C1-A1C10...) 10-ական խմբերից: Եթե որոշակի ընկալիչի վրա միաժամանակ փորձարկելիս 1000 նյութից թեկուզ 1-ը ցուցաբերում է սպասվելիք ակտիվություն, ապա այն այդ խմբերից մեկում է (օր., օր., AnBn, աղյ. 1), այսինքն՝ հետազոտությունների շրջանակը միանգամից 10 անգամ փոքրանում է՝ 1000-ից հասնելով 100-ի: 10 փորձարկումով հայտնաբերում են ակտիվ հարյուրյակը,որից կազմում են 10 շարք նոր խառնուրդներ (աղյ. 1, օր., I, II, III…), յուրաքանչյուրում 10 նյութ (AnBn): Ակտիվ շարքի բացահայտման համար պահանջվում է 10 փորձարկում, իսկ այդ շարքի անդամները տասն են, հետևաբար՝ ևս 10 փորձարկումից հետո բացահայտում են ակտիվ նյութը: Այսպիսով, շատ կարճ ժամանակահատվածում (մինչև 31 փորձարկում) կարելի է բացահայտել ակտիվ միացությունը՝ 1000 անհատական նյութերի փորձարկումների փոխարեն: Սա նման է նվազագույն թվով կշռումներով 100 միանման գնդիկներից միակ ծանրի ընտրությանը:

 

Գրադարանի սինթեզը կարելի է իրակացնել հատուկ ռեակցիոն բլոկների խորշերում տեղադրված առանձին 100 միկրոփորձանոթներում, որոնց մեջ չափիչ-կաթոցիչներով լցնում են ելանյութերի լուծույթները: Բլոկներում բոլոր ռեակցիաներն ընթանում են նույն պայմաններում (ճնշում, ջերմաստիճան, լույս... ): Արդյունքում ստացվում է 100 ինդիվիդուալ միացություն, որոնք կարող են օգտագործվել փորձարկումների կամ հետագա զուգահեռ սինթեզների համար:

Կոմբինատորային սինթեզը կարելի է իրականացնել նաև պինդ ֆազի մակերևույթին: Այս դեպքում պոլիմերային կրողի մակերևույթին առկա  ֆունկցիոնալ (խարսխային) խմբերը քիմիապես կապվում են ելանյութերի հետ (սովորաբար դրանք էսթերային կամ ամիդային կապեր են) և մշակում են ավելցուկով վերցված (որպեսզի ռեակցիան գնա մինչև վերջ) երկրորդ ելանյութի լուծույթով: Հատիկների տեսքով պոլիմերը ֆիլտրում են, լվանում ու քիմիական եղանակով անջատում են չփոխազդած ավելցուկ ամինաթթուն և նպատակային միացությունը: Այս եղանակով պինդ ֆազի մակերևույթին պեպտիդների բազմափուլ զուգահեռ սինթեզի մեթոդը առաջարկվել է 1982 թ. և հայտնի է տրոհման եղանակ անունով  (սպլիտ-մեթոդ, split – բաժանում): Ենթադրենք A, B, C ամինաթթուներից պետք է ստանալ պեպտիդների բոլոր հնարավոր համակցությունները (27, նկ. 2): Այդ նպատակով պինդ պոլիմերային կրողը (P) բաժանում են 3 հավասար մասերի և յուրաքանչյուրը մշակում են այդ ամինաթթուներից մեկի լուծույթով: Ամինաթթուները կրողի մակերևույթի որևէ ֆունկցիոնալ խմբի միջոցով քիմիապես կապվում են պոլիմերին: Ստացված 3 տեսակի պոլիմերները (P-A, P- B, P-C) մանրակրկիտ խառնում և խառնուրդը նորից բաժանում են 3 մասի: Յուրաքանչյուր մաս, որը պարունակում է հավասար քանակով բոլոր 3 ամինաթթուները, նորից մշակում են նույն 3 ամինաթթուներից մեկով և ստանում են 9 դիպեպտիդ՝ 3 խառնուրդ 3-ական արգասիքով: Դրանք նորից խառնում են իրար, բաժանում 3 հավասար մասերի և մշակում առանձին ամինաթթուներով: Այսպիսով, 9 փուլերի ընթացքում ստացվում է 27 տրիպեպտիդ (3 խառնուրդ 9-ական արգասիքով), որոնք դասական եղանակով (Մերիֆիլդ, 1962) առանձին-առանձին ստանալու համար կպահանջվեր 81 փուլ:  

Ընդամենը 3 փորձարկումով կարելի է պարզել թե 10-ական միացություն պարունակող վերջնական 3 խմբերից որում է ակտիվ նյութը, ևս 10 փորձարկումից հետո բացահայտում են այն:

 Բազմաթիվ համակցային գրադարաններ ստեղծվում են ելանյութ աղյուսիկների (building blok), որոնց անվանում են տեմփլեյտ (T, template-մոդել, նմուշ, շաբլոն) հաջորդական միացումների եղանակով: T-ը ունի հաստատուն բազային կառուցվածք և մի քանի ֆունկցիոնալ խմբեր, որոնք սինթեզի տարբեր փուլերում հաջորդաբար փոխազդում են այլ բիլդինգ-բլոկերի հետ: Տեմփլեյտերը (T) և առաջին մակարդակի միջանկյալ արգասիքները (intermediate, TA) սովորաբար ստանում են մեծ քանակությամբ (10-100 գ) դասական եղանակով, իսկ հետո իրականացնում են զուգահեռ  սինթեզ (3, 3ա):

5. Բազմափուլային կոմբինատորային սինթեզ: T  - տեմպլեյտ, A, B, C – հաջորդական փուլերի աղյուսիկները,  TA – առաջին մակարդակի միջանկյալ նյութերը (10),  TAB -  երկրորդ մակարդակի միջանկյալ նյութերը (100),   TABC – կոմբինատորային գրադարան (1000):

 

ԿՔ-ում բացակայում են դասական թորման, վերաբյուրեղացման և այլ ֆիզիկական մեթոդներ, խստորեն սահմանված է փուլերի հերթականությունը: Ելանյութի (T) սինթեզի և առաջին մակարդակի միջանկյալ նյութի  (TA) վերածվելու համար հաճախ պահանջվում են յուրահատուկ պայմաններ, ազդանյութեր և մետաղակոմպլեքսային կատալիզատորներ, ինչպես նաև որոշ ֆունկցիոնալ խմբերի մեկուսիչներ  (պաշտպանիչ խմբեր), որոնք մոլեկուլում այդ խմբերին թույլ չեն տալիս անիմաստ կամ վաղաժամ մասնակցել ռեակցիաներին: Պաշտպանիչ խմբերը պետք է հեռացնել խիստ հաջորդականությամբ, հաջորդ փուլին նախապատրաստվելու համար: 

Կոմբինատորային սինթեզը զուգակցված գերարտադրողական սկրինինգի տեխնոլոգիայի հետ մեծացնում է բարձրարդյունավետ դեղերի ստացման հնարավորությունները, սակայն չի կրճատում ընտրված ակտիվ նյութերի փորձարկման ողջ կոմպլեքի (նախակլինիկական, կլինիկական փորձարկումները) իրականացման ժամանակը: Նոր դեղերի որոնումը դառնում է առավել նպատակադրված: Կրճատվում են անհեռանկարային նյութերի վրա ծախսված ժամանակն ու միջոցները: Ընտրված նմուշները կարելի է ստանալ մաքուր վիճակում և ենթարկել բազմակողմանի ուսումնասիրության:

Ներկայում դեղերի սինթեզը ուղղորդված է խիստ որոշակի մոլեկուլային կառուցվածքների նպատակասլաց ստեղծմանը, որոնք ընդունակ են ցուցաբերելու յուրատեսակ ազդեցություն: ԿՔ-ի հետ զուգընթաց զարգանում է նաև մեկ այլ կարևոր նորագույն ուղղություն՝ գերմոլեկուլային քիմիան (Supramolecular chemistry), որի հիմնական սկզբունքը՝ փորձանոթում բազմաթիվ ազդանյութերի խառնուրդում միաժամանակ ընթացող մի քանի ռեակցիաների պայմաններում բարդ մոլեկուլների զտումն է:

 

Հավանական է, որ այս էքսպոնենտորեն աճող բնագավառի զարգացումը կազդի նաև քիմիայի մյուս բնագավառերի վրա: 

-->
cover art: golden words, red background

Քիմիայի և դեղագիտության համառոտ հանրագիտարան

Հանրագիտարանը ներառում է ընդարձակ տեղեկություններ քիմիայում և դեղագիտությունում կարևոր նշանակություն ունեցող նյութերի, երևույթների, հասկացությունների վերաբերյալ, ինչն անհրաժեշտ է այդ և բժշկության, կենսաբանության, գյուղատնտեսության... բնագավառների գիտաշխատողների, ուսանողների, ավագ դպրոցի ուսցիչների, սովորողների համար:
Հրատարակչություն՝ Եվրոպրինտ
Հրատարակված է՝ 04.04.2016
Հրատարակություն՝ 1
ISBN՝ 978-9939-0-1720-4
Հասանելի է կոշտ կազմով